Umanitatea a atins o nouă frontieră – cea care marchează utilizarea unei molecule ca tratament cronic, nu pentru o afecțiune sistemică ce altfel nu poate fi ținută sub control, ci pentru o condiție medicală provocată, cel mai adesea, a mano propria (mă rog, cu gura proprie): obezitatea.
Este vorba despre utilizarea analogilor de incretine, faimoasele Ozempic, Wegovy, Mounjaro, Zepbound și LY3437943, numele de cod a ceea ce urmează să fie lansat și deja e botezat de către public “Godzila medicamentelor de slăbit”.
Ca medic de familie sunt adesea întrebat care “injecție” e cea mai potrivită? Răspunsul ți-l poți oferi parcurgând acest articol, pentru că iți va fi evident odată ce întelegi mecanismul de acțiune.
Înainte de toate, hai să stabilim niște lucruri. Pentru ce sunt folosiți analogii de incretine? Pentru a scădea glicemia pacienților cu diabet zaharat de tip II (DZII). Pierderea în greutate este un bonus, neașteptat la început.
De ce au pacienții cu diabet zaharat de tip II, glicemia crescută mai tot timpul? Pentru că în organismul lor s-a instalat rezistența la insulină. Altfel spus, celulele pot ignora mesajul dat de către hormonul insulină și nu mai atrag glucoza în interiorul lor, lăsând-o să plutească liberă prin sânge. Glucoza lasată de capul ei, fără botniță prin organism, “caramelizează” țesuturile cu care intră în contact generând glucotoxicitate.
De ce faci diabet zaharat de tip II? Cel mai adesea pacienții dau vina pe “glandă”, însă realitatea spune că de vina e (1) excesul caloric ce duce la (2) grăsime viscerală în exces, pe un fond de (3) moștenire genetică nefericită (diabet zaharat în familie), agravate de sedentarism, somn prost și/sau stres cronic.
Deci rațiunea declanșării unui DZII este acel mano propria, într-o majoritate covârșitoare. Și, dacă e să mergem mai în profunzimea fenomenului, uitându-ne la nivel societal, DZII se pornește din copilărie fiind indisolubil legat de credințele și obioceiurile sădite în copilărie de către părinte. Termini tot din farfurie? Ai o farfurie gigant sau mănâci direct din oală? Nu iți este luată mâncarea de pe masă când, de principiu, masa s-a terminat? Ți s-a dat mult baby-food (mâncare tocată, ușor de ingerat)? Ți s-a prezentat desertul ca pe un premiu ori ca pe o recompensă? Gândește-te dacă te regăsești în vreuna din situațiile amintite. Da, diabetul de la 50 de ani se pregătește de la 10 ani. De aceea, la nivel planetar găsim un miliard de potențiali pacienți pentru analogii de incretine.
Dar ce sunt incretinele, dacă tot facem referire la ele? Și de ce vorbim despre analogi de incretine?
Prin deșeturile din America de Nord trăiește o șopârlă veninoasă destul de mare și de urâtă numită, pe bună dreptate, Gila monster (Heloderma suspectum), ce poate trăi mult și bine chiar și dacă nu mănâncă nouă luni de zile. Biologii s-au întrebat mult timp cum reușește animalul să-și gestioneze metabolismul în asemenea condiții extreme.
În anii 1980–1990, cercetătorii care studiau veninul reptilei au descoperit o moleculă neobișnuită: o peptidă numită exendin-4. Surpriza a fost enormă deoarece această substanță semăna izbitor cu hormonul uman Glucagon-like peptide-1. Și așa intră pe scena noastră GLP-1, o denumire care sigur vă sună cunoscut.
Ce rol are GLP-1? Această incretină, o a doua noțiune care s-ar putea să pară familiară, este un hormon care este secretat de către celulele L din intestinul subțire și din colon, la momentul la care am început ingestia alimentară. Are rolul de a pregăti organismul pentru valul energetic ce urmează să se revarse și dă cheie pancreasului pentru a produce insulină. Declanșarea secreției de GLP-1 însă este 100% condiționate de nivelul glicemiei. GLP-1 este glucozo-dependent și nu sună la ușa pancreasului decât atunci când nivelul glicemiei atinge un anume prag. Și, important, nu este o moleculă imortală, fiind distrus în cateva minute de către dipeptil-peptidaza 4, DPP4, o enzimă produsă în multe locuri din organism.
Iar aici se leagă biologia de surpriza biologilor ce și-au ales ca pet o Gila monster: exendin-4 era foarte greu degradat de către DPP4! Aceasta înseamnă că, dacă ne-am injecta exendin-4 din veninul șopârlei, am avea starea de sațietate mai lungă și mai puțină glucoză circulantă în sânge.
De ce se întâmplă aceasta? Ei bine, pentru că exendin-4, spre deosebire de GLP-1, are o structură ușor diferită la capătul N-terminal iar “foarfeca” DPP-ului nu intră prea bine acolo. De unde s-a născut și momentul de “aha” ori de “evrika” (nu vom ști niciodată) a celor ce au înțeles semnificația descoperirii.
Astfel s-a născut o nouă clasa de medicamente pentru gestionarea glicemiei, analogii de incretine. Se cheamă analogi pentru că produsele sintetizate nu sunt incretine ci niște molecule care competiționează cu incretinele pe care le mimează, au efect mai puternic și nu pot fi degradate rapid de către DPP-4.
O altă incretină este glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) este „cealaltă mare incretină”, deși mult timp a trăit în umbra GLP-1. Inițial, GIP era considerat aproape un hormon „dezamăgitor” în tratarea DZII, deoarece efectul său insulinotrop părea redus la pacienții diabetici, iar unele studii sugerau că ar putea favoriza depunerea de grăsime.
Apoi a venit surpriza.
Când cercetătorii au combinat stimularea receptorului GIP cu stimularea receptorului GLP-1, rezultatele metabolice au devenit mult mai puternice decât se anticipase.
Iar acum a venit momentul să ne apropiem de oferirea răspunsului: care e cea mai bună injecție?
Iar răspunsul rezidă în cronologia lansării agoniștilor de incretine.
În 2005, se lansează Exenatide, primul agonist creat vreodată și care incă purta gustul de venin de șopârlă, după cum îi spune și numele. Administrarea se făcea de două ori pe zi.
In 2010 apare liraglutida, cu administrare o data pe zi. Gustul veninos fusese îndepartat complet. Patru ani mai târziu, se lansează Saxenda, explicit pentru obezitate.
Câteva săptămâni mai târziu, în 2014, se lansează Dulaglutide, cu administrare o dată pe săptămână. Compliantă pacienților este fenomenală de acum.
În 2017 intrăm în era produselor erou: semaglutida Ozempic. Are eficiență metabolică mult mai mare, cu scădere ponderală importantă, și cu efecte cardiovasculare de invidiat.
În 2021, ca in cazul liraglutidelor, se lansează Wegovy, exclusiv pentru obezitate.
Până acum, toate produsele erau doar agoniști de GLP-1.
Din 2022 intrăm într-o era a eficienței mult crescute cu lansarea tirzapetidelor, și anume Mounjaro, un dublu agonist de vreme ce moleculele injecției activează atât receptorii de GLP-1 cât și pe cei GIP. Scăderea ponderală este fără precedent, eficiența glicemică este mult mărită și terapia se apropie ca eficiență de rezultatele chirurgiei bariatrice în cazul multor pacienți.
În 2023 se lansează Zepbound, iarăși, explicit pentru tratamentul obezității.
Așa că răspunsul este evident acum: cea mai bună injecție de slăbit sau pentru tratamentul diabetului zaharat de tip II este cea care acționează prin dublu mechanism.
Însă viitorul este în față și așteaptă cu nerăbdare injecția (ori pastila!) cu 3 efecte.
Da, din 2024 se lucrează intens la clasa retratutide, a treia generație metabolică, agonistă pentru GLP-1, GIP și glucagon, sub frumosul nume de cod amintit la începutul acestui articol: LY3437943.
Iar dacă ridicați din sprâncene pentru că vă amintiți din biologia de a 11-a că glucagonul este un hormon hiperglicemiant, vă felicit, dar vă și reamintesc că este și un hormon catabolic, deopotrivă. Astfel, prin combinarea a 3 agoniști într-o seringă, reușim neutralizarea acțiunii hiperglicemiante a lucagonului, dar ne bucurăm de restul acțiunilor sale, amplifică termogeneza, crește oxidarea grăsimilor, mobilizează lipidele, crește consumul energetic hepatic. Într-un fel putem spune că glucagonul reduce tendinața organismului de a economisi energie.
După cum am văzut, foarte mult timp, medicamentele agoniste de GLP-1 au fost privite aproape exclusiv ca terapii pentru diabet. Apoi au devenit medicamente pentru obezitate. Astăzi însă, începem să înțelegem că incretinele ar putea influența mult mai profund biologia umană — inclusiv funcționarea creierului, comportamentul și mecanismele dependenței.
Creierul uman nu mănâncă doar din necesitate energetică. Mănâncă și pentru recompensă și din cauza obicieiurilor construite pentru noi de către părinți, în copilărie. Sistemele neuronale care controlează apetitul sunt strâns conectate cu circuitele dopaminei, motivației și plăcerii, surprinzator sau nu, fiind aceleași circuite implicate în dependențe.
Aici apare una dintre cele mai fascinante descoperiri recente: receptorii pentru GLP-1 și, probabil, și GIP există și în creier, inclusiv în zone implicate în recompensă, impuls și comportament compulsiv.
Și, se crede că aceasta este rațiunea pentru care pacienții tratați cu semaglutide sau cu tirzepatide au început să raporteze ceva neașteptat: nu doar că le scade foamea, ci pare să scadă și „zgomotul mental” legat de recompensă.
Unii descriu reducerea consumului compulsiv de alcool, diminuarea impulsului pentru jocuri de noroc, reducerea fumatului, scăderea comportamentului de binge eating și chiar diminuarea nevoii compulsive de cumpărături sau de consum digital.
Deocamdată, multe dintre aceste observații sunt încă investigate științific și nu toate sunt demonstrate definitiv prin studii clinice mari. Totuși, direcția cercetării este extrem de promițătoare.
Explicația posibilă este că agoniștii GLP-1 nu reduc doar apetitul alimentar, ci modifică modul în care creierul procesează recompensa și anticiparea recompensei. Practic, plăcerea asociată anumitor comportamente devine mai puțin „urgentă”, mai puțin compulsivă.
Această idee este revoluționară deoarece sugerează că obezitatea și dependențele ar putea împărți mecanisme neuronale comune. Nu este vorba exclusiv despre lipsă de voință, ci despre circuite biologice de motivație și recompensă.
Iar cireașa de pe tort ne arată că există cercetări care explorează efectele incretinelor în Alzheimer, Parkinson, neuroinflamație (autism), protecție neuronală ori în recuperare după accidente vasculare cerebrale.
Creierul consumă cantități uriașe de energie și este profund dependent de reglajul metabolic. Din acest motiv, hormonii metabolici și funcționarea neuronală sunt mult mai interconectate decât s-a crezut zeci de ani.
În mod paradoxal, medicamentele dezvoltate inițial pentru controlul glicemiei ar putea deveni, în viitor, terapii neuropsihiatrice sau neuroprotectoare. Mai tineți minte cum s-a născut Viagra?
Prin deșeturile din America de Nord trăiește o șopârlă veninoasă destul de mare și de urâtă numită, pe bună dreptate, Gila monster (Heloderma suspectum), ce poate trăi mult și bine chiar și dacă nu mănâncă nouă luni de zile. Biologii s-au întrebat mult timp cum reușește animalul să-și gestioneze metabolismul în asemenea condiții extreme.
Penicilina a fost descoperită de Alexander Fleming în 1928, pornind de la o ciupercă din genul Penicillium.
Mucegaiul producea natural substanțe antibacteriene pentru a elimina microorganismele concurente. Practic, primul mare antibiotic modern a fost o armă biologică furată din războiul microscopic dintre fungi și bacterii.
Captopril, unul dintre medicamentele fundamentale pentru hipertensiune și insuficiență cardiacă, a pornit din studiul veninului viperei braziliene, Bothrops jararaca.
Cercetătorii au observat că veninul producea scăderea dramatică a tensiunii arteriale. Studiind mecanismul, au ajuns la inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei (ACE).
Ziconotide provine din toxina unui melc marin prădător, Conus magus.
Toxina paralizează rapid prada prin blocarea unor canale neuronale. Adaptată medical, a devenit unul dintre cele mai puternice analgezice non-opioide cunoscute.
Paclitaxel (Taxol) a fost izolat inițial din, Pacific yew.
Substanța împiedică diviziunea celulară și a devenit unul dintre cele mai importante medicamente oncologice moderne.
Aspirina își are rădăcinile în salicina extrasă din scoarța de salcie.
Oamenii foloseau empiric extracte de salcie împotriva febrei și durerii cu mult înainte ca mecanismele biochimice să fie înțelese.
Notă privind imaginile: Articolul include imagini generate sau prelucrate cu ajutorul inteligenței artificiale (AI), în scop editorial și ilustrativ.